Os personagens são cidadãos comuns, que têm suas férias interrompidas pelo ataque dos zumbis. No controle de um deles, o jogador deve investigar um mundo aberto, em busca de um jeito de escapar enquanto descobre os motivos que levaram à infecção da ilha. Há também um modo cooperativo, que permite a união de até quatro pessoas em busca de um único objetivo: sobreviver.

Os zumbis de Dead Island terão diversas camadas de tecidos, carnes e músculos, e reagirão de forma realista aos golpes desferidos pelos jogadores. Isso resultará em uma carnificina total, com membros sendo arrancados e zumbis andando por aí com órgãos internos aparecendo. Da mesma forma, os corpos dos mortos não serão frágeis e, para acabar com eles, será preciso golpeá-los em partes específicas, maximizando o dano e mandando-os de vez ao além.